O Hospital Geral foi o primeiro estabelecimento da Santa Casa, fundado por Anchieta em 1582. A tripulação da esquadra do Almirante espanhol Diogo Flores Valdez foi atacada pela peste e atracou emergencialmente no Rio de Janeiro. Para tratar dos marujos, o Padre José de Anchieta levantou um tosco barracão coberto de palha. Com ervas e frutos silvestres, Anchieta conseguiu salvar a maioria da tripulação. E assim começou esta grande obra humanitária.

Durante muitos anos o Hospital Geral foi a única alternativa do povo carente na cidade. O Rio de Janeiro enfrentou muitas pestes alternadas e até simultâneas, lotando o Hospital. Febre amarela, cólera, varíola e febre bubônica atacaram a população, além dos males mais comuns e ferimentos gerados por revoltas e guerras. O Hospital Geral salvou muitas vidas e minimizou o sofrimento de muitas almas.

Nos primeiros anos, os governadores da nova Colônia se tornaram os Provedores da Misericórdia, responsáveis pelo funcionamento do Hospital. Com enorme carência de médicos, o Hospital tratava os doentes a base de chás, benzeduras e ervas. Sangramentos eram comuns, e os partos eram assistidos por mulheres chamadas de comadres ou curiosas nas casas das parturientes.

Ao longo dos séculos, o Hospital Geral passou por diversas reformas e obras de ampliação, feitas de acordo com os recursos sempre escassos e de acordo com as necessidades de cada época. Porém sem planejamento, o Hospital foi tornando-se um amontoado de pequenos edifícios, com má circulação de ar e até com pavimentos subterrâneos sujeitos as enchentes. Apesar das dificuldades, o nosocômio prestou atendimento ininterrupto à população desde a sua fundação.

Em 1838 foi eleito Provedor da Santa Casa o advogado José Clemente Pereira. Grande político e muito influente na corte, católico e protetor dos pobres, levantou fundos para dar início a um grande plano de reforma e ampliação do Hospital.

O Hospital Geral era pequeno e inadequado, insuficiente para atender a população da cidade que crescia. Além disso, não possuía esgoto nem água para o serviço interno, nem separação entre homens e mulheres. Sob o Hospital funcionava um cemitério, fonte de insalubridade.

As reformas começaram pela retirada do cemitério, reivindicação antiga dos médicos. Em 1840, após conseguir aprovação de um novo local, Clemente Pereira inaugurou o Campo Santo da Misericórdia no Caju e mandou fechar para sempre os jazigos e catacumbas sob o Hospital. Em seguida, lançou a pedra fundamental do novo hospital, com a presença do Imperador D. Pedro II.

Tudo que pode ser aproveitado do antigo nosocômio foi usado para completar o novo. Clemente Pereira inspecionava a obra diariamente. Para projetar e construir o novo hospital, foram chamados engenheiros experientes. A arquitetura e os trabalhos de pintura e escultura foram realizados por artistas de renome na época, no estilo neoclássico. Materiais nobres foram trazidos de Portugal.

A primeira etapa das obras ficou pronta em 1852 com amplas enfermarias, ambulatórios e consultórios com capacidade de atender a até três mil pacientes por mês. O primeiro Mordomo do novo hospital foi José Maria Pereira de Lacerda.

Os melhores médicos trabalhavam no Hospital Geral, pioneiro em diversas práticas médicas. O clorofórmio, como anestésico, foi utilizado pela primeira vez no Brasil no Hospital Geral. Menos de um ano após sua introdução, por James Simpson na Inglaterra, o clorofórmio foi empregado como anestesia geral pelo Prof. Manuel Feliciano Pereira de Carvalho em 18 de fevereiro de 1848, sendo uma amputação da coxa em um rapaz de 15 anos de idade, por "tumor branco do joelho".

No mesmo ano, foi fundada a Maternidade, atual 33ª Enfermaria. O uso da anestesia de clorofórmio foi adotado na Obstetrícia imediatamente. A partir de então o uso do clorofórmio se generalizou, suplantando o éter, até que novos agentes anestésicos foram descobertos e introduzidos na prática médica.

Para melhorar e modernizar o atendimento no novo hospital, Clemente Pereira aumentou o quadro clínico e de enfermagem, renovou as práticas, extinguiu privilégios, criou normas para a cobrança do atendimento para quem pudesse pagar e isolou os enfermos com doenças contagiosas dos demais.

O Marques de Abrantes deu continuidade ao projeto do Hospital com a construção do corpo da frente, as colunas do pórtico central e o passadiço. Para fazer frente a todas as despesas, o Marques conseguiu junto ao governo alguns auxílios em forma de taxas e loterias.

Zacharias de Góes e Vasconcellos foi Provedor de 1866 a 1877, completando a obra iniciada por Clemente Pereira. Ele terminou a nova fachada, aumentou a quantidade de leitos, melhorou o abastecimento de água e os serviços de esgotos. Também cuidou da manutenção, organizando o fornecimento de gêneros alimentícios.

De 1879 a 1883 o Provedor José Ildefonso de Souza Ramos introduziu o tratamento homeopático, o tratamento por meio de hidroterapia e eletricidade.

O próximo Provedor, João Mauricio Wanderley, Barão de Cotegipe, criou novas enfermarias e ampliou os serviços. Reformou também a lavanderia. Foi ele o responsável pela criação do Instituto Pasteur, pioneiro na profilaxia contra a raiva na América do Sul.

Sempre pioneira, a Santa Casa foi o primeiro estabelecimento hospitalar brasileiro a instalar uma maquina de desinfecção por meio de calor úmido sob pressão de estufa, melhorando a salubridade. Na provedoria do Visconde do Cruzeiro foi criado um serviço de jardinagem feito pelos próprios pacientes, para tirar os doentes do isolamento das enfermarias.

O Provedor Miguel de Carvalho dedicou 36 anos à Casa, de 1902 até 1938. Deu grande destaque ao Hospital Geral modernizando as aparelhagens cirúrgicas, atendendo a proposta do Mordomo Dr. José Carlos Rodrigues. Organizou e redigiu os regulamentos internos e criou o Asilo Provisório do Hospital Geral, para receber as crianças órfãs pelo falecimento de parturientes ali internadas. Em 1930 construiu o Pavilhão de Cínicas de Moléstias Venéreas, em funcionamento até hoje.

Dr. Ary de Almeida e Silva assumiu a Provedoria em seguida e instalou o Pavilhão Paulo César de Andrade, o Laboratório de Análises Clínicas, a Clínica de Tumores, os Serviços de Abreugrafia e Fisioterapia, o Banco de Córneas, o Laboratório de Produtos Injetáveis e o Instituto de Anatomia e Patologia. Além disso, adquiriu novos equipamentos de Raio X, mandou realizar uma limpeza geral no edifício e restaurou dezenas de quadros e estátuas, preservando o acervo artístico do Hospital.

Eleito seu sucessor, Lafayette de Andrada remodelou o arquivo e criou uma biblioteca. Inaugurou novos serviços no Hospital: Urologia, Cirurgia Plástica, Banco de Sangue, Escola de Auxiliares de Enfermagem, Cardiologia, Neurologia, entre outros. Realizou diversas reformas e melhoramentos.

O Ministro Afrânio Antonio da Costa foi Provedor de 1960 a 1977. Enfrentou sérios problemas financeiros chegando ao ponto de ter que tomar uma medida extrema: fechou alguns serviços, ficando a população sem o atendimento costumeiro. Diante daquela emergência, houve uma mobilização geral e o Governador permitiu a majoração das tabelas funerárias para cobrir as despesas que se avolumavam. Assim, os serviços foram restabelecidos.

O Provedor unificou a Farmácia com o Departamento de Industria de Produtos Farmacêuticos, reaparelhando a industria farmacêutica.

Os provedores seguintes foram Eduardo Bahouth, seguido do Dr. Paulo Niemeyer. Deram continuidade ao trabalho de seu antecessor, sempre procurando modernizar as práticas no Hospital Geral e adequar-se as novas realidades. Com os problemas financeiros sempre dificultando as ações, foram dedicados e incansáveis na defesa do atendimento a população. O Dr. Dahas Zarur assumiu em 2004 a Provedoria e vem trabalhando incessantemente para manter os atuais serviços do Hospital, apesar das dificuldades financeiras.

Mordomo é a autoridade máxima
no Hospital, responsável pelo desenvolvimento de todos os serviços, em particular os setores médicos e administrativos.
A documentação sobre os
Mordomos do Hospital geral é
falha, não sendo possível um levantamento criterioso dos valorosos homens que exerceram
tal função.